这么深入浅出的免疫学为什么不在课本里——读《Immune》

April 27, 2024

图源：https://www.anobii.com/en/books/immune/9780593241318/01c8642df78494318b

本文总计 16.40k 字, 阅读约需要 40 分钟

作为 YouTube 科普频道 Kurzgesagt 老粉，一开始听说本书是以为是本轻量级的用了 Kurzgesagt 配图的图文书，借回来才发现是该频道创始人 Philipp Dettmer 写的，配图只是锦上添花文字才是大部头，加上中间出去玩这一读就断断续续读了两个月，笔记都记满了一本 field note，高考复习都没这么认真。读了几章就心想一定要认真写下读书笔记分享给大家。本文也有中文版（战斗细胞）。

「Immune」 | 点击购买

个人评分：

A gorgeously-illustrated deep dive into the immune system that will forever change how you think about your body - how it works and why it is both your greatest ally and most dangerous enemy - from the creator of the popular science YouTube channel Kurzgesagt - In a Nutshell.

book

比复习高考还认真地边记笔记边断断续续读了两个多月才读完。不是因为它难读，恰恰相反毕竟是 YouTube 第一科普博主写的书，全书都非常贯彻”Explain to me like I’m 5“的深入浅出原则（有时候甚至娓娓道来到有点啰嗦），充满了比喻和多角度的解释，有时候引人入胜好看到秉烛夜读。但免疫系统本身真的太复杂了，本书信息量也极大，本来是冲着 Kurzgesagt 可爱的画风来的以为是轻松小品，没想到插画只是点缀文字读起来是大部头。读完受益匪浅，对免疫系统有了个超级简化版本的大致了解。这么重要的知识课本里竟然只是冰山一角令人遗憾，推荐给所有人阅读。

发现这书的简中版也就 15 万字，我一个读书笔记写了一万六千字……不过记读书笔记再整理一遍分享的过程真的很有利于巩固吸收知识，仿佛回到了上学制作学习资料来复习的年代。

以下中文笔记为我个人翻译概括，没有跟官方的简中版校对过，我也没有经过任何医学/免疫学方面的训练，如有翻译总结错误欢迎指正。

基础细胞结构 #

免疫系统的复杂度仅次于人类大脑，是地球生命里最古老也是最关键的机制之一。没有它，你活不过几天。

（这里讲的是多细胞生物的可能起源——远古的一个细胞吞噬了另一个细胞，形成协作共生关系，演化成了现在我们所知的多细胞生物的基础细胞结构）“内部细胞”（今天被称作“线粒体”）专攻为宿主提供能量，而“外部细胞”为线粒体提供保护和免费食物。

（免疫系统很难留下化石证据，但是）我们可以通过比较亲缘关系非常远的动物的免疫系统来推演出免疫系统的历史。（这种方法在进化史、人类史中都非常常用，如各种不同语言的分化时间可以从他们共有的词汇所倒推）

At its very core, the immune system is a tool to distinguish, the other from the self.

本质上来说，免疫系统是一套用来区分“他者”和“自我”的工具。

免疫系统的最高目标是建立和保持体内所有元素和细胞的平衡。免疫系统花在平衡自己和不过度反应上的功夫再怎么强调也不为过。或者说，“和平”。

过敏性休克能体现出免疫系统惊人的真实威力以及一旦出问题有多危险：疾病最快几天才能杀死你，而你的免疫系统只需要几分钟。

蛋白质对生命是如此的至关重要，以至于生命密码（DNA）本身基本上就是一个如何建造蛋白质的说明书。把一个细胞里的 DNA 拉直大约有 2 米长。没错，每个细胞里都有比你还高的 DNA。把你所有细胞里的 DNA 连起来可以从地球到达冥王星。

Cells are filled up by proteins. Proteins are three-dimensional puzzle piceces. Their specific shapes enable them to fit together or interact with other proteins in specific ways. Sequence of these interactions, called pathways, cause cells to do things. This is what we mean when we say that cells and protein robots guided by biochemistry. The complex interaction between dumb and dead proteins create a less dumb and dead cell, and the complex interaction between slightly dumb cells create the pretty smart immune system.

蛋白质折叠的形状决定了它们的能力。细胞里充满了蛋白质。蛋白质是三维的拼图碎片。它们特殊的形状使它们能以特殊形式互相拼接互动。互动的顺序使细胞有了一些功能。这就是我们说的，细胞和蛋白质机器人由生物化学引导。这些愚蠢和没有生命的蛋白质造就了一个不那么蠢和更有生命的细胞，而细胞之间的复杂互动造就了一个挺聪明的免疫系统。

先天免疫系统 #

体内有两种免疫系统：

Innate Immune System 先天免疫系统，比较通用，作出决定什么病原入侵，如何抵御，可以激活后天免疫系统。
Adaptive Immune System 后天免疫系统，有针对性，需要后天训练，拥有巨大的数据库可以应对所有可能的敌人。

任何东西都可以成为病原（pathogen）。Pathogen 的希腊语本意是“the maker of suffering”（痛苦的制造者）。

皮肤 #

皮肤有多种应对入侵的策略，第一种就是它在不断地死亡。比起像一堵墙，皮肤更像是一层死亡隔离带。皮下大概一毫米细胞在不断复制，从内向外把死亡细胞退出来，并分泌板层小体来分泌出脂肪，形成一层防水层覆盖细胞。这种防水层充满了名为防御素（defensins）的天然抗体。可以在细菌或真菌上撕裂出小洞，杀死入侵者。

上层的细胞尸体变扁挤在一起。上至 50 层的死亡细胞贴在一起，覆盖全身。每 30 到 50 天就全部更新一遍。你每秒钟都会褪掉 4 万个死亡的皮肤细胞。

病毒只能感染活体，因此只有少数的病毒能感染皮肤。细菌和真菌是对皮肤主要威胁。

汗带出盐份，许多微生物并不喜欢，因此汗也自带杀菌功能。皮肤表面是许多微生物弱酸性的汗与其他物质的混合物。人体内外的酸碱性不同，因此能适应体外酸性的微生物适应不了体内，会被很快杀死。

皮肤是除了消化道（基本上是个你的身体邀请细菌来做客和统治的地方）之外的第二大外界物种存活场所，上面有多达 50 种细菌，不同区域还有不同的种类，如腋窝、手、脸和肛门。它们平静地生活在皮肤表面，但一旦进入体内就会被杀死。目前我们还不清楚这种平衡是如何达成的。

体内先天免疫系统 #

先天免疫系统的几种重要结构和机制：

巨噬细胞（Macrophage），一种体内吞噬细菌的白细胞。
中性粒细胞（Neutrophils），存在血液里，敌我不分，几小时内没用到的话就会自杀。
树突状细胞（Dendritic cell），起到信使作用，摄入各种战场成份并运送到情报系统（淋巴结）。大概一天可以到达。
血小板（Platelet），不是细胞，用来封闭伤口
发炎（Inflammation），前面提到的其它免疫细胞会激发血管扩张将更多体液带进战场，并刺激神经细胞发送疼痛信号。

吞噬细胞们 #

Macrophages 和 Neutrophils 是免疫系统里的攻击者。它们被称作吞噬细胞（phagocytes），会释放酸性物质分解病原，其残余物被自己消化和分给其它细胞。

Macrophages 大多数时间在吞噬自己的身体细胞。细胞有自动凋亡的机制（apoptosis），会释放信号自己分解然后被 Macrophages 吞噬。绝大多数多细胞生物都有类似的细胞。

文身实际上就是残存在 Macrophages 里的墨水。Macrophages 死后这些墨水还存在，很难被消化。

Macrophages 某种程度上是免疫系统的地面作战队长。在战斗中它们会指示其它细胞战斗是否还在继续。没有危险的时候它们很平和，被激活的时候平均每个能杀死 100 个细菌。平均寿命几个月。

Neutrophils 如果不需要的话几天之内就会自杀，作战时只会存活几个小时，否则杀伤力太大。每天都有一万亿个 Neutrophils 自杀和被制造。它们可以释放酸性物质和自杀式攻击。发现死亡的细胞就会赶到，所以为了不过度反应，Macrophages 会把死的细胞包起来来避免触发 Neutrophils。除此之外，它们还会释放 DNA 来攻击细菌。这里书中用了一系列很形象但是有点血腥的比喻：

Imagine you were a burglar. Suddenly you see a guard charging at you screaming. You get ready for a fight. But instead of swinging you, the guard rips open his chest, spliting his ribs into countless splinters while pulling out his intestines. You don’t even have time to get confused before he starts swining his guts, spiked with sharp bones splinters at you, like the world’s most disgusting whip. You cry in pain and confusion as he mercilessly strikes you, causing deep wounds, and leaving you stuned and unable to flee. And then he punches you in the face. “This did not go as expected.” You think, as he begins to eating you alive.

想象你是个入室盗贼。突然你看见一个守卫尖叫着向你冲过来。你准备好迎战。但守卫突然撕开了他的胸膛，抽出自己的像狼牙棒一样的肋骨和肠子。你还没来得及反应，他就挥舞着满是骨刺的肠子向你抽来，像是世界上最恶心的鞭子一样。你痛哭流涕地被他打得遍体鳞伤动弹不得。他一拳打在你脸上。“这跟我想的不一样”，你在被守卫活活吃掉的时候想道。

发炎 Inflammation #

发炎是免疫系统针对任何入侵的通用反应。烧伤、割伤、淤青、肿瘤杀死的一些细胞、过敏、蚊子包、嗓子疼、感冒等……损伤或危险，误判或真实的危险都会引发发炎。发炎可以把感染限制在局部防止扩散，也可以帮助身体移除受损和死亡的组织，更能成为免疫细胞和攻击蛋白的高速路。

一旦不及时消除，发炎是身体会发生的最不健康的事情之一。一项新的研究表明，发炎造成了每年超过半数的死亡，因为它是引发一系列疾病的根本原因——如癌症，中风和肾衰竭等。

发炎会改变血管中细胞的形状，以让血浆流入受伤或感染区域。大脑、脊髓、眼睛的某些部分和睾丸没拥有免疫豁免（immune privileged），不会发炎。血液中的障碍会阻止普通免疫细胞进入这些结构，只有有特殊功能的才能进入。

发炎通常有五个症状：发红、发热、肿胀、疼痛、失去功能。

发炎需要如下诱因，否则会自行消失，这也是身体防止过度自我伤害的机制之一：

非正常死亡的细胞。身体能分辨正常死亡和非正常死亡的细胞。细胞的线粒体是远古时期被吞噬融合的细菌，免疫系统会对其产生反应，所以突然死亡的细胞的线粒体会引发免疫系统的警觉。
肥大细胞（Mast cell）会释放诱发发炎的物质。
Macrophages 和 Neutrophils 可以请求发炎。

检测机制 #

细胞因子（Cytokine）是一种非常小的用来传递信息的蛋白质。某种程度上来说它们是免疫细胞的语言。离事发现场越近，细胞素的浓度越高。

细胞有 360 度的“嗅觉”系统，可以准确检测细胞因子是从哪个方向来的。不同方向相差 1% 的细胞因子浓度也能被细胞分辨。一个信号需要超过一定阈值才会引发细胞行动，所以小的感染一般只会引发小的反应。

免疫细胞如何识别细菌？细菌能成为细菌需要一些共同的特点，比如有鞭毛（flagellum），这是一种长长的蛋白推进器，帮助细菌游动。人类细胞没有这个结构（精子有相似的结构，但并不是一种东西。女性身体也会杀死精子，所以大概 2 亿个精子才能成功受精一个卵）。Macrophage 的受体（receptor）能检测到鞭毛并与其连接抓住细菌，并激发自身遇敌模式，吞噬细菌。

补体系统 #

补体系统（the complement system）是免疫系统中形成最早的部分之一。5 亿多年前最早的多细胞生物已经有了这个系统。简而言之，它由 30 多种蛋白质组成。如果把细胞放大到人类大小的话，这些蛋白质勉强有果蝇卵那么大。它们拥有三个功能：

残杀敌人
激活和引导免疫细胞到达战场
在入侵者上戳洞使其死亡

补体系统平时很平静，一旦被激活会改变形状，互相激活。一种叫 C3 的蛋白质首先激活改变其形状，分解成两个小的不同形状的蛋白质。

C3b 像一个追踪导弹，拥有不到一秒的时间寻找猎物，否则就会被中和关闭。如果找到了目标，比如细菌，它会扎在细菌表面，再次变形来跟其它补体系统的蛋白质相连融合。几秒钟之内，成百上千的蛋白质覆盖着细菌使其动弹不得。（这里还有个有点恶心的比喻：就像
被苍蝇爬满了全身
）
C3a 与细胞因子类似是一种信息。被动的免疫细胞如 Macrophages 和 Neutrophils 能“闻”到它们。与细胞因子不同的是，C3a 平时就在，不需要细胞专门生产。

人体细胞和和细菌都带负电，会让免疫细胞难以接近细菌。但是补体蛋白带正电，吸附细菌之后使免疫细胞更容易抓住它们。这个过程叫做“调理作用”（opsonization），是希腊语的“美味的配菜”的意思。

补体系统对病毒更有用。病毒在细胞外的时候毫无防备能力地希望能撞上对的细胞。补体系统可以拦截病毒。

树突状细胞 Dendritic Cell #

它能识别敌人的种类，如是细菌还是病毒或者寄生虫。它做出激活免疫系统下一阶段（后天免疫系统）的决定。它们的工作就是“喝醉”——它像品酒一样品尝你体内流动的体液中的结构，细细分辨其“味道”和成分，然后再吐出来。

它要找的是细菌、病毒、死去的细胞或者细胞因子。当发现目标之后它就被激活了，不再吐出这些成分，而是分析敌人留下的战场产物。它就像是一个战场的快照，收集了证据然后前往淋巴结。

淋巴系统 #

淋巴系统是身体中免疫系统的高速网络。长达数英里的淋巴管道布满全身。血液负责运输养分到系统，淋巴管也是输送液体，但是单向阀，只能进不能出，没有心脏驱动因此流动较为缓慢。如果细胞室人类大小的话，血液的流速就像是几倍音速的河，淋巴管则是观光船。心脏每天输送 1000 加仑的血液到全身，淋巴则只有 3 夸脱（约 3 升）。每大概 6 分钟不匀速“跳动”一次。

淋巴胸传输的液体是淋巴液，是由水、废料、化学物质、免疫细胞等构成，被传入淋巴结过滤和分析。

人体大概有 600 多个淋巴结分布在身体各处，有时候摸不到有时候会肿胀。淋巴结就像是先天免疫系统和后天免疫系统见面的巨型相亲品台。后天免疫系统的免疫细胞在其中寻找它们的完美对象。

脾脏就像是一个桃子那么大、豆子形状的巨型淋巴结。90% 的衰老血细胞在此被过滤回收。这里还存储了 25%～30% 血细胞和 25% 的血小板备用（大概一杯的容量）。这里还有单核细胞（monocyte）储备，可以变成 Macrophages 和 Dendritic（一半在脾脏一半在血液中）。它会过滤血液（不像普通的淋巴结过滤淋巴液），但工作内容跟淋巴结一样。脾脏可能会受损，但肝脏和普通的淋巴结、骨髓可以补充其大部分的功能。30% 的人有两个脾脏，其中一个更小，但需要时可以替补长大。

扁桃腺 #

是处在你嘴中的免疫信息中心。可以卡住食物，拿给免疫系统检查。年轻的时候会训练什么食物有害。

容易发炎，可以背手术移除。以前人们不理解扁桃体作用的时候比较轻易采取手术移除的方法治疗，甚至预防性移除。现在发现其有实际作用后更谨慎了。

后天免疫系统 #

辅助 T 细胞 Helper T Cell 是后天免疫系统中的专家型细胞，针对特定的病原，能使用细胞因子激励 Macrophages。

抗体由蛋白质组成。如果说补体系统像是使用棍子和爪子的战士的话，抗体就像是狙击手。它们能准确针对特定病原，也能通过调理作用（opsonized）使免疫系统更高效。

敌人上面的被免疫系统识别的蛋白质部分叫抗原（antigen）。你的身体内现在至少有一个免疫细胞有受体能识别宇宙中每一个种可能的抗原。后天免疫系统使用基因区间随机排列组合来构建数以百万计的不同受体。

胸腺 Thymus #

是免疫系统的教学机构。T 细胞在这里接受训练。免疫系统随机生产出的受体很有可能会跟自身的细胞配对，从而造成自身免疫性疾病（autoimmune disease）（世界上 7% 的人有这类疾病）。胸腺中会有三个测试防止免疫系统误伤：

保证 T 细胞能制作有效的 T 细胞受体。如果没有有效受体，就命令 T 细胞自杀。
正向选择（positive selection）：保证 T 细胞擅长识别它们应该识别的受体。不能的话就自杀。
反向选择（negative selection）：保证 T 细胞不能与自己的身体组织受体配对。能配对的话就自杀。

因为需要这样的训练系统，所以胸腺是为数不多的能制作各种器官才能制作的特殊蛋白质的器官。

经过这些测试，98% 的 T 细胞都会失败。每天大概有 1 到 2 千万 T 细胞顺利从胸腺毕业。胸腺里有很多 Macrophages 来清理失败的 T 细胞。

胸腺从你还是个小孩的时候就开始萎缩退化，在青春期加快，越来越多的胸腺细胞会变成脂肪细胞或者其它无用组织。大概在 65 岁时胸腺会完全关闭，别的组织有类似作用但功能有限。从此身体只能利用现存的 T 细胞了。只要不能繁衍，大自然就不在在意我们，所以就没有进化出能使我们在年老还能自保的机制。

Dendritic 战场快照递呈病原 #

遇到病原的头几小时， Dendritic 细胞在战场手机敌人情报，吞食和并分解成抗原，并把抗原覆盖在自己表面，到淋巴系统中准备展示（成为抗原呈递细胞 presenting cell）给后天免疫系统（helper T 细胞）。

所有的抗原呈递细胞都有一种 MHC class II 分子，它们就像热狗的面包一样携带着抗原。Helper T 细胞只认被 MHC class II 细胞递呈的抗原，避免误判。这是第一层确认（随后还有第二层）。大概一周后与 T 细胞配对，如果找不到配对的话就自杀，确保战场快照具有时效性。

MHC 分子的基因是人类池里最多样的基因之一，不同人有不同的 MHC 分子，对不同的人的递呈效能不同，可以防止一个物种被以种病毒消灭。可能在繁殖配对过程中也产生作用，人类倾向于觉得与自己 MHC 分子不同的对象更吸引人（能闻到），起到使基因更佳多样化的作用。

T 细胞 #

有多种类型：辅助 T 细胞（helper T cell），(细)胞毒(性) T 细胞（杀手 T 细胞 killer T cell），每个下面还有自己更细的分类（书里举了 D&D 里 subclass 的例子）。它们在骨髓中被生产，然后去“胸腺谋杀大学”接受培训。

T 细胞每天在淋巴高速系统中巡逻一次。把细胞放大到人的比例的话，就像是每天从纽约开到洛杉矶，不但如此还在中间的每个小镇停下来询问村民有没有见过某个人。

辅助 T 细胞被 Dendritic 细胞激活后它们会去淋巴结中另一个专区疯狂复制自己，并分成两组：

第一组追踪细胞因子寻找战场前线，大概 5 天能到达。它们不自己战斗，而是辅助本地免疫细胞更高效的战斗。 Macrophage 细胞会被释放出全部的战斗力进入杀手模式，解除平时的自杀倒计时一直战斗到辅助 T 细胞让它们收手。除了一部分变成了记忆 T 细胞（memory helper T cell）之外其它的战斗结束就会自杀。记忆 T 细胞能比先天免疫系统更快地识别病原，相当于绕过了 Dendritic 的识别和激活过程，直达战场。
第二组留在淋巴结去激活 B 细胞。

B 细胞 #

也在骨髓里产生，也有无数种受体可以识别抗原。它们生产抗体的受体（既能跟抗体配对）。抗体可以覆盖在 B 细胞的表面，成为 B 细胞的受体，因此也就可以吸附在抗原上并激活 B 细胞。一旦被激活，它们会复制自己并生产成千上万的抗体，速度高达每秒 2000 个。在淋巴结里有专门的 B 细胞区域。

因为它们非常危险，所以需要先天免疫系统和后天免疫系统的二步验证才能激活：

先天免疫系统激活。淋巴液带着战场废水来到淋巴结，并在淋巴结中的 B 细胞区被过滤。在这里未被激活的 B 细胞（virgin B cell）寻找匹配。此步无需 Dendritic 细胞。
- B 细胞的受体没有 T 细胞那么有针对性，识别的是不同大小的东西。B 细胞就像是吃汉堡、热狗等高度处理的食物，没有战场的原始信息。B 细胞还会从贴在病原上的补体系统上配对，这些补体系统就像鸡腿上的辣酱一样使病原更“美味”。
- 它们被激活后移动到淋巴结的另一个区域开始自我复制到大约 2 万个，开始生产抗体并通过血液运送到战场。这些抗体是较为低效的。
- 没有第二步确认的话，这些 B 细胞大概一天内就会自杀。
后天免疫系统激活。之前提到的另一组没有去战场的辅助 T 细胞来激活。
- B 细胞吃进前面提到的“大块食物”之后消化并分解成小的 MHC 分子（热狗的面包）放在自己表面，变成了多种不同递呈细胞。此时辅助 T 细胞如果能配对某一种的花，说明有其能识别的敌人。
- 配对之后 B 细胞完全被激活，会变到 2 倍大的浆细胞(plasma cell)。如果说之前的 B 细胞是赛亚人的话，现在的浆细胞就是超级赛亚人了。
- 浆细胞每秒大概生产 2000 个特效抗体进入血液和淋巴液。

与 T 细胞不同的是，B 细胞第一次配对的时候不会寻找完美配对，直到第二次验证才是完美配对。它们平时泡在淋巴液里，一直改进自己的受体。因为如果受体准确性变差了更难与抗原配对，就不会与 T 细胞进一步配对激活，很快就会自杀。靠这个自然筛选过程它们逐步变成了浆细胞，是实时的适者生存过程。

抗体 #

抗体是蛋白质组成的，能黏在抗原表面的结构。如果免疫细胞是人类大小的话，抗体只有藜麥（quinoa）大小。

它们抓到了抗原就不会放手，并且是 B 细胞的受体。它们可以通过调理作用（opsonization）把敌人变得更“美味”并且动弹不得。如果是病毒的话会直接被抗体中和失效。

它们可以抓住超过一个敌人，把敌人连成一大片。抓到敌人之后会自己改变形状，更容易被免疫系统配对。

它们还会激活补体系统，把它们吸引到细菌上。

体内与体外的前线地带 #

你的肺、消化道、嘴、呼吸系统和生殖系统其实只是被身体”内部“包裹起来的”外部“。“内部”是被黏膜（mucosa）包裹起来的。黏膜同时要使身体需要的营养物质容易穿过以及病原难以通过。它们需要有时敏感、有攻击性（如割伤），有时温和不敏感（如呼吸进的灰尘）。

鼻涕、消化系统、肺、呼吸道、嘴和眼睛里都充满了黏液（the mucus layer）。它覆盖满了所有被包裹在你身体内部的“外部”。它有如下作用：

物理屏障
充满了入侵者不喜欢的成分：盐分、有攻击性的酶、吸取细菌需要的生存营养成分的物质（以饿死细菌）
IgA 抗体
保护自身攻击（如保护胃不受胃液伤害）

但一些移动的上皮细胞（Epithelial cell）。有些地方只有一层。它们可以激活免疫系统，使用细胞因子求救。它们拥有像毛发一样的纖毛（cilia）覆盖在细胞膜上可以移动。有时候会移出身体，如被吞到胃里。

消化道 #

是外部被吸收到内部的地方。90% 在肠道里。外部拥有黏液防止细菌进入体内。结构：

充满了抗体、防御素和其它杀菌蛋白的黏液。
肠道黏膜上皮细胞，一层隔开内外街，像肺一样。
固有层（lamina propria），大部分免疫细胞生活在此，比如特殊的 Macrophage、B 细胞和 Dendritic 细胞。

消化道会尽量避免发炎，因为发炎意味着很多液体，也就意味着腹泻，会损坏非常薄和敏感的吸收营养物质的细胞层，造成快速脱水。因此，这里的 Macrophage 细胞不会释放细胞因子来像 Neutrophils 求援，避免发炎。

这里的 Dendritic 也有不同功能，很多在上皮细胞下面挤着用它们长长的触手伸到黏液层来取样。我们还不清楚它是如何区分病原和肠道中普通的健康细菌的，但如果是友好细菌它就会命令本地的免疫系统按兵不动。

这里的 B 细胞生产大量的 IgA 抗体，在黏液层尤其有效。它们不会激活补体系统也不激发发炎。还是靠与病原贴附起作用，会被一起排除到体外。30% 的粪便含有细菌，其中 50% 的细菌被排出体外使还活着。

这里有特殊的淋巴结派尔集合淋巴结(Peyer patch)，与肠道紧密结合，有微褶皱细胞（Microfold cell，又称 M 细胞）在肠道里巡逻。

病毒 #

很难找到化石证据，但很可能非常古老，比现有所有生物的最早共祖还早。（这里也提到了病毒到底是不是“生物”的讨论）

病毒外壳有刺出的蛋白质，可以与受害者的受体连接。病毒都是专家而非通才，世界上有许多病毒，但只有约 200 种会感染人类。它们可以转移自己的基因到受害者细胞，使其停止本身功能，变成病毒生产工厂。有些病毒会保持宿主存活以继续生产，也有些会尽快用尽细胞的资源。

感染后大概 8 ～ 72 小时把细胞的资源变成病毒资源，直到细胞内部充满了新生产的病毒。之后它们会撕下细胞膜当作自己的保护膜，消解细胞，然后继续寻找猎物。

繁殖速度非常快，因为结构过于简单所以经常变异。这些变异通常是不利的，但数量大了，出了一个有利便于就会大量繁殖。它们不像细菌一样拥有新陈代谢产物，所以很难被免疫系统检测到。

主要通过呼吸系统感染，因为皮肤都是死亡细胞而病毒无法在非活体中存活。

肺部免疫系统 #

肺不是“气球”，而更像“海绵“。肺中用来呼吸的表面积多大 120 平方米，是皮肤的 60 倍。因此也是最暴露在外界的表面。不能像其它身体部位一样有过强的免疫反应。

鼻毛能过滤大颗粒，剩下的被黏液带着被排出体外或吞咽。

深肺内部没有黏液，只有一层上皮细胞，由肺泡巨噬细胞（the Alveolar macrophage）驻守。这些巨噬细胞比普通的更镇定，会抑制其它免疫细胞和发炎反应。

肺中也有微生物，但难以研究。

甲型流感病毒 Influenza A #

专门感染哺乳动物的呼吸系统上皮细胞，造成了过去一个世纪 4 此主要的大流行。平时普通的流感平均每年杀死 50 万人。

西班牙流感最健康的人反应最大，因为它诱发了免疫系统失去限制自我工具，致死率高达 10%。

被甲型流感感染的细胞平均每个生产 22 个病毒直到几个小时后死亡，所以 5 个繁殖周期之后就能生产 100 万病毒。100 万个上皮细胞差不多是 1.2 厘米边长的面积。

病毒的厉害之处是能在细胞里伪装健康细胞，但细胞也会试图向免疫系统发出警报。

免疫系统检测病毒的机制 #

先天免疫系统针对病毒不如针对细菌有效。但后天免疫系统比较缓慢，需要几天的反应时间，所以先天免疫系统的作用就是给后天免疫系统争取时间。

上皮细胞有一些不同的检测自己内部的受体。如果检测到了病毒蛋白就会警告免疫系统。细胞发现自己被入侵之后会释放多种细胞因子，其中一种是干扰素（interferon），让别的细胞改变行为，如暂时关闭蛋白生产，有时候甚至能成功阻止病毒蔓延（无症状感染）。

细胞因子会示意大脑降低食欲，因为消化很耗能，此时能量要用来防御。这时身体开始有症状。

本地的 Macrophages 开始清理死去的上皮细胞和吞噬一些撞上来的病毒，并继续释放细胞因子来请求支援、造成发炎。Neutrophils 也加入战场，但它们对病毒的效率不高，带来的负面影响大于正面影响，造成进一步发炎。

此时细胞释放另一种细胞因子：热原（pyrogen），会影响大脑让通过增加肌肉快速发抖、收紧血管减少热量散失来使身体发热。病毒和细菌结构较为简单，不能适应高温，人的细胞较为复杂可以在想对高温中正常工作。

甲型流感病毒有攻击蛋白，可以破坏细胞内部的防御机制，阻止其释放细胞因子。浆细胞样树突状细胞(Plasmacytoid dendritic cells)也起到预警作用，但是能检测到更多迹象来提前报警。

健康成年人每年都会得 2～5 次普通感冒，症状比较轻甚至没有。Flu 则会较为严重，发烧。鼻涕和痰颜色越深说明越多 Neutrophils 牺牲了。

免疫系统识别被感染的细胞的方法：展示窗

细胞是复杂的蛋白质制作机器，总是不在不断地分解和制造自己内部的结构。MHC class I 分子是细胞的“展示窗”。所有你体内有细胞核的细胞（所以不包括红细胞）都有 MHC class I 分子。细胞平时正常工作的时候会随机选取内部蛋白质到细胞膜附近，通过 MHC class I 分子展示给外界。一个细胞有多个 MHC class I 分子，每个每天刷新一次。通过这种方式来告诉免疫系统它们在正常运作。
如果发现病毒蛋白，免疫细胞会杀死该细胞。
干扰素会让细胞制作更多 MHC class I 分子。
MHC class I 分子也很多样，每个人都有轻微不同。所以器官移植会有排异反应，需要吃抑制免疫系统的药物，但也有更高感染疾病风险。

杀手 T 细胞 killer T cell #

身体内 40% 的 T 细胞是杀手 T 细胞。它们也有抗原，通过细胞展示窗来被激活。 Dendritic 细胞同时做”交叉检测“，取样病毒抗原并且通过自己的展示窗展示。所以 Dendritic 细胞可以同时激活辅助 T 细胞和杀手 T 细胞。

杀手 T 细胞的完全激活也需要二步验证。第一次从 Dendritic 细胞，第二次从辅助 T 细胞。与 B 细胞一样，最强的武器要先天免疫系统和后天免疫系统同时激活才会启动。

到达感染现场后检查当地细胞。发现被感染的细胞就会给出特殊信号让这些细胞小心翼翼地自杀。因为如果用外部化学武器攻击的话，细胞分解后会释放出内部的病毒并且造成发炎。这种特殊信号是细胞凋亡（apoptosis），病毒都被困在细胞内部，最终被 Macrophages 吞噬。

自然杀伤细胞 natural killer cell #

有些病毒会破坏“展示窗”，这时需要自然杀伤细胞登场。它们与 T 细胞是近亲，但也是先天免疫系统的一部分。它们主要针对被病毒感染的细胞和癌细胞。

它们没有透过展示窗检查细胞内部的功能，唯一的作用就是检查细胞有没有“展示窗”（MHC class I 分子）。这点与免疫系统的其它部分不同：免疫系统一般是检测“有”什么东西，而自然杀伤细胞则是检测“没有”，这被称作 “The missing-self hypothesis”.

这是一种 “always on”检测机制——当它靠近细胞的时候是抱杀死这个细胞的“目的”来的。细胞上的 MHC class I 分子则成为这个机制的刹车信号。如果没有的话会引发细胞凋亡。

它们大概 2 ～ 3 天到达感染现场。除了 MHC class I 之外，它们还能检测到细胞在经受压力。

红细胞（red blood cell）没有展示窗。疟疾的致病原理就是影响免疫系统让自然杀伤细胞无法区别正常的红细胞与被感染的细胞。

后续战斗 #

身体升温是正常的，但超过了 40 度就应该看医生了。超过 42 度会造成脑损伤。但一般情况下因为血液散热发烧不会超过 42 度。

身体会生产更多黏液，通过咳嗽喷出病毒（但也更有传染性），会释放更多化学物质和细胞因子，此时死去的细胞是身体不适的来源。但这些的作用都是拖延时间。

大概 2 ～ 3 天后自然杀伤细胞到达现场开始起效，在会破坏“展示窗”的甲型流感中尤为关键。虽然自然杀伤细胞比 Macrophages 和 Neutrophils 更高效，但本质上还是拖延时间。

与此同时，Dendritic 细胞继续抽样战场，到达淋巴结，激活杀手 T 细胞和辅助 T 细胞之后激活 B 细胞来生产更多抗体。大概一周之后，杀手 T 细胞到达现场让被病毒感染的细胞自杀。Macrophages 清理战场。抗体中和病毒。

为什么病毒没有特效药？ #

某种程度上来说，病毒太像我们自身了。细菌跟我们很久以前就分化了，结构上并不像人类细胞，因此药物可以较为安全地针对它们，如盘尼西林不会攻击人体细胞，因为人体细胞没有细胞壁。

其实是有针对病毒的药的，但过于危险，因为病毒本质上是利用我们自己的身体结构繁殖。

免疫系统的刹车机制 #

身体的不适大多是免疫系统造成的，所以免疫系统需要能及时收手。免疫系统的所有机制都需要持续刺激，因此当危险消失，免疫系统就会一步步解除战斗状态。

调节性 T 细胞(regulatory T cell)占身体 T 细胞的 5%，维持免疫系统镇定。某种程度上来说它们是辅助性 T 细胞的反面。它们可以命令 Dendritic 细胞降低激活后天免疫系统的效率，还可以减缓辅助 T 细胞的增生速度。它们在消化道里有很多，维持消化道稳定。

免疫记忆 Immune memory #

人体有大约 1 万亿记忆细胞（memory cell），平时在身体里无所事事。因为缺乏免疫记忆，幼儿更容易死于对大人来说没什么大不了的疾病。同理，老人患病风险也更大，因为越来越多记忆细胞停止工作。

一滴血的成分：

13,000,000,000,000 个抗体（13 万亿）个抗体
250,000,000（2.5 亿）个红细胞
15,000,000（1500万）个血小板
400,000（40 万）个免疫细胞

记忆细胞有很多种：

一部分被 T 细胞激活后的 B 细胞变成的长寿的浆细胞，会进入骨髓，不像另一部分积极生产抗体的 B 细胞一样，它们平静地持续生产一些抗体。所以如果同样的敌人再次出现，这些抗体就会起作用，不会产生像第一次一样严重的反应。
记忆 B 细胞，在淋巴结里不断扫描它们认识的病原。如果发现目标就不断增生无需辅助 T 细胞激活，直接变成浆细胞开始生产抗体，是激活后天免疫系统的捷径。
10% 的被激活的 T 细胞不自杀，变成阻止驻留记忆 T 细胞（tissue resident memory t cell），在淋巴系统和血液里巡逻
中央记忆型 T 细胞（centrl memory T cell）在淋巴结里等待，当被激活时生产大量效应 T 细胞（effector T cell）。

因为记忆细胞直接激活的后天免疫系统太强大，再次碰到同一个病原后人体感受不到它的存在就会直接被消灭（免疫）。

有的疾病会摧毁记忆细胞，如麻疹（measles）。本来人类已经快消灭这种疾病了，但近年来因为一些人不给小孩接种疫苗，又有了抬头趋势。得过麻疹的小孩会更易患上其它疾病，因为麻疹会摧毁记忆细胞。也因此会使其它一些疾病的疫苗失效。

疫苗 #

早在中世纪的中国就有了早期的天花“疫苗”：刮去得过不严重的天花的人的身体组织，风干，磨成粉，吹到想要接种的人的鼻子里。幸运的话会有轻微症状，然后获得天花免疫。1～2% 的人会有严重反应，但因为天花危害太大且这种疗法大多时候有效，还是广为流传。

当人们发现牛痘能预防天花之后几年之内就研发成了第一个疫苗。天花也称为唯一一个被人类彻底消灭了的传染病。现在仅有美国和俄罗斯的实验室里保有天花样本。

被动免疫 passive immunization #

即从已经得过某种疾病的生物那里“借”来免疫能力。如蛇毒解药使提纯了的蛇毒抗体，由向哺乳动物注射非致死量的蛇毒后获得。第一次可能有效，但身体有可能会对解毒药免疫。

被动免疫可以通过怀孕传染。母亲可以通过体内和奶将抗体传给孩子。

被动免疫是暂时的，相当于“授人以鱼”。而主动免疫则是“授人以渔”。

主动免疫 active immunization #

有如下几种制作主动免疫疫苗的方法：

减毒疫苗（live attenuated vaccine），即削弱了的病原，如水痘、麻疹、腮腺炎。对病毒较为有效，因为病毒简单易控制。削弱病原的方法也是利用进化培育越来越弱的病原。缺点是因为是活体，所以保存条件比较苛刻需要控制温度，也不能用在本来就有免疫缺陷的人身上。
灭活疫苗（inactivated vaccine），即死了的病原。因为死去的病原无法激活免疫系统，因此会与能激活免疫系统的化学物质混合注射。优势是稳定易保存。
亚单位疫苗（subunit vaccine），即病原的一部分。如乙肝疫苗就是乙肝病毒的一部分 DNA 嵌入酵母细胞。也需要与化学物质混合。
mRNA 疫苗，使我们自己的细胞生产抗原被免疫系统检测。

作者还在这里花了一些篇幅讲现在兴起的反疫苗风潮有多么愚蠢，比如理由之一是“疫苗不是自然的过程”，但其实自身免疫和疫苗本质上都是通过激发免疫系统的反应而产生记忆细胞。我自己和绝大多数我的读者大概也不会是 anti-vaxxer 无需说服这里就不详细记录了。

当免疫系统被削弱——HIV 与 AIDS #

HIV 的作用方式是使辅助 T 细胞失效。它的感染分为三个阶段：

急性期 acute phase。此时 HIV 病毒感染 Dendritic 细胞，以达顺车进入淋巴结寻找目标—— T 细胞。
慢性期 chronic phase。
- 这时 HIV 病毒的目的是保持受害者存活
- 并利用免疫突触（immunological synapse），即免疫细胞们需要互相靠近来作用这一过程而从一个细胞跳跃到另一个细胞，不像其它病毒一样需要杀死宿主细胞才能传播到下一个，所以无需数量很多就能传播。
- 通过这种方式很有效率地躲过检测，在细胞里潜伏。
- 当辅助 T 细胞开始增生时，HIV 开始复制自己。它们拥有极高变异率，一天可以生产 100 亿个。
免疫抑制 profound immunosuppression。即 AIDS 爆发。AIDS 的全称是 Acuired Immunedeficiency Syndrome(获得性免疫缺陷综合征)，此时人的后天免疫系统失效。AIDS 患者的主要死有癌症、细菌和病毒感染等，通常是三者的结合。

现有比较有效的 AIDS 预防手段，通常是阻断最后这个 AIDS 爆发阶段。

当免疫系统过强——过敏 #

免疫系统比任何病原都危险。埃博拉病毒 6 天致死，免疫系统可以在 15 分钟内杀死你。

过敏的发生分为两个步骤，即碰到两次过敏原。第一次 B 细胞制造 IgE 抗体，之后再碰到爆发。

IgE 抗体的受体是肥大细胞（Mast cell）。它们很稳定，可以存活数周到数月。它们会释放危险的化学物质，尤其是组织胺（histamine），使血管收缩，体液流入阻止，产生红肿、发热、痒和不适感。大量的组织胺会降低血压，使肺部肌肉收缩，呼吸困难。气体被困在肺里难以排出。还会释放细胞因子召唤嗜碱性粒细胞（Basophil cell）。它们也有 IgE 受体，会接任肥大细胞的工作。

嗜酸性粒细胞(Eosinophil cell)会确保症状一段时间后消退。它们平时存储在骨髓中，会被肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放的细胞因子激活。

IgE 抗体本来是针对寄生虫的超级武器。寄生虫对于吞噬细胞来说太大了无法吞噬。它们还会释放抑制免疫系统的化学物质。有些科学家认为发达国家缺少寄生虫所以免疫系统的预防机制过当了人们更容易过敏。

自身免疫疾病（Autoimmune Disease）有如下三种要素：

MHC 分子需要能有效配对自身的抗原。大多是先天缺陷。
身体生产能不被身体杀死并能与自身抗原配对的 T 细胞或 B 细胞。
一个感染激发了免疫系统激活这些有缺陷的 B 细胞或 T 细胞。

一个很流行的理论是过敏是由分子相似性（molecular mimicry）造成的，即一种微组织的抗原可能形状与你自身某些细胞的蛋白质很相似，诱发激活后身体中存在大量能匹配类似抗原的记忆细胞，就会过敏。

株落失能(anergy)是一种免疫系统的被动机制用来停用有自体反应（即对自身有反应，autoreactive）的 T 细胞。Dendritic 在没有入侵者时也在不断取样，告诉免疫系统无事发生请安心。Dendritic 发现了有自体反应的 T 细胞后会使该细胞停止工作——这些 T 细胞的 MHC 分子被激活但却没有被 Dendritic 二次激活后就会结出自己的武装。它们并不会立刻自杀，但也不能再次被激活了。

在发达国家很多传染病都被消灭了，但过敏和 1 型糖尿病更高发（这两者都是自身免疫疾病）。传染病在人类的历史上是一个很新的现象，大规模聚居之后才开始发生，我们的进化还没有跟上。

比如剖腹产——婴儿顺产时会接触到许多阴道甚至粪便中的微生物，从中训练免疫系统。而剖腹产就可能影响免疫系统的发育。再入母乳喂养，母乳中有许多微生物和细菌，而使用奶粉与免疫系统失调如过敏等有正相关性。与此同时，我们摄入更少的纤维——很多有益细菌的食物来源。

”增强免疫系统“ #

”强大的免疫系统“是一个不正确的说法。你需要的是一个平衡的免疫系统。至少现在，人类还没有找到能被证实直接有效增强免疫系统的方法，但有一些显而易见的常识性健康行为对免疫系统有益：

健康饮食会给身体提供所需的维生素和营养。你的免疫系统需要不断制造大量的新细胞，所以需要足够的能源和材料。
锻炼。锻炼会增强心血管系统，并促进体液循环，有利于免疫系统发挥作用。

书中提到了一个著名的“过强”免疫系统反应造成的惨剧——TGN1412 药物试验。这种药物就是 Dendritic 细胞激活 T 细胞所用的物质。研究者想要用这种物质来治疗癌症病人。在猕猴（macaque）身上试验后，给人类志愿者注射了低于猕猴安全无反应量 500 倍的试剂。结果猕猴身体内 T 细胞上的 CD28 分子比人类少很多，还出于未知原因注射速度比动物实验时快了 10 倍，试验者都产生了严重的反应，浑身发炎，多重器官衰竭，需要插管注射抑制免疫系统的药维持生命。幸运的是几周之后都出院了，不幸的是反应最严重的志愿者丢掉了几根脚趾和手指尖。（本来以为现在的人体实验过程严格已经很安全了，看完这个又感觉世界还是草台班子……）

压力与免疫系统 #

我们的祖先需要对危险快速反应和有时过度反应才有利于生存。免疫系统也不例外，在受到压力时会做好受伤准备。而现代人的压力来源相比野外生存的祖先会更持久，如考试，deadline，工作等。

压力对免疫系统的影响很难直接衡量，但间接也有影响，如压力大时会抽更多烟，而吸烟时已知的会导致自身免疫疾病的风险因素，如造成关节炎。（关节炎原来是自身免疫疾病）

慢性、长期压力会扰乱身体消除发炎的能力，从而造成长期炎症，导致多种疾病，如癌症、糖尿病，还会导致辅助 T 细胞的行为改变，做出错误决定。身体还会分泌皮质酮等抑制免疫系统的荷尔蒙，导致疱疹（herpes）爆发，HIV 恶化加重，肿瘤恶化等。

癌症 #

癌症分为两种：

从固体组织长出来的癌症细胞称为肿瘤（tumor）。
“液体癌症”，如白血病（leukemia），血癌（blood cancer）等。

全世界所有人中有 1/4 会得癌症，1/6 会死于癌症。

癌症的成因有三种不同的变异：

在癌基因（oncogene）上变异：癌基因在胎儿生长时控制细胞的生长和增生，正常作用会被关闭，但变异可能会重新打开这段基因。
在肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene）上变异：这种基因本来负责修复破损的基因。
在控制细胞凋亡的基因上变异。

免疫系统一直持续在与癌细胞作斗争，很可能你在读这段话的时候你的免疫系统就杀死了一些体内的癌变细胞。

The elimination phase。一些细胞开始不受控制地复制，需要大量的营养和能量。附近的正常身体细胞开始饿死。免疫系统检测到异常，开始杀死癌细胞。
Equilibrium。随着时间增加，变异越来越多，有利癌细胞生存的变异会被留下，比如针对杀手 T 细胞和自然杀伤细胞上抑制性受体（inhibitory receptor）的变异。这种变异能解除杀手细胞的武装。
Escape。癌细胞开始创造一个自己的小世界（the cancer microenvironment），免疫细胞难以进入。

吸烟与癌症 #

尼古丁会抑制免疫系统，使免疫细胞更缓慢和低效。

它们会影响前面提到过的比较冷静地在肺里巡逻清理垃圾和病原的肺泡巨噬细胞（alveolar macrophage）。吸烟者的肺中有更多的肺泡巨噬细胞，一直很疲劳迟缓，请求支援和杀敌的能力也更差，并且还会释放化学物质误伤肺组织。
还会影响自然杀伤细胞，降低身体的抗癌能力。
会使后天免疫系统生产更多免疫细胞，但更低效。T 细胞更难增生。抗体也衰变更快，所以流感对吸烟者更致命。

吸烟也有“利”，因为会抑制免疫系统，因此吸烟者更少受一些发炎引发的疾病困扰，如溃疡性结肠炎（ulcerative colitis）。当然因为这点小利而吸烟的话无异于饮鸩止渴。

COVID-19 大流行 #

本书写成时 covid 还在发生中，因此很多事情还没有定论。

用 coronavirus 来称呼 COVID-19 并不准确，因为冠状病毒时一类病毒，15% 的普通感冒都是由冠状病毒引发的。一些其它近年的冠状病毒还有致死率 10% 的 SARS 和几年之后的致死率 34% 的 MERS。索性这两者都只感染了几千人。

被 COVID-19 感染的人一些无症状但是可以传染。约 80% 的人有较为不严重无需住院的症状，如失去嗅觉和部分味觉，流感类似的症状如发烧，咳嗽，嗓子疼，头疼，身体痒，疲劳，肺功能降低等，一些有长达数个月的后遗症。

冠状病毒针对 ACE2 受体，很多血液里的细胞都有，鼻子和肺中的上皮细胞也有很多这类受体。同时还存在在血管、毛细血管、心脏、消化道和肾中。冠状病毒会关闭或推迟干扰素的释放。

前面提到过不同人有不同 MHC 分子，所以对同种疾病的反应也不同，所以平时健康的人也有可能对 COVID-19 反应强烈。严重时，肺功能因发炎而受损，需要机器帮助维持生命，而插管子会增加肺部感染其它疾病的可能。有时会引发凝血级联反应（coagulation cascade），导致血栓，缺氧，中风和心肌梗塞等。

本来就有基础病的患者更是雪上加霜。如脂肪组织会生产很多导致发炎的细胞因子，所以起点更差，发炎会更严重。

末尾，作者还附上了一张免疫系统概述简图：